Γεννήθηκε στην Αθήνα το 1906. Χάρη στο υψηλό επίπεδο του οικογενιακού του περιβάλλοντος, καλλιέργησε από μικρός το καλλιτεχνικό του ταλέντο, μαθητεύοντας κοντά στον Βασίλη Μαγιάση (1917) και τον Κωνσταντίνο Παρθένη (1921 - 1922). Το 1923 έφυγε για το Παρίσι, όπου σπούδασε γαλλική και ελληνική φιλολογία στη Σορβόννη, ενώ παράλληλα φοίτησε στην Academie Ranson με τον Roger Bissiere και στο εργαστήριο χαρακτικής του Δημήτρη Γαλάνη. Έκανε την πρώτη του ατομική έκθεση στο Παρίσι (1927, Galerie Percier) και τη δεύτερη στην Αθήνα, μαζί με το γλύπτη Μιχάλη Τόμπρο (1928, Στρατηγοπούλου). Το 1933 συμμετείχε στη διοργάνωση του 4ου Διεθνούς Συνεδρίου της Μοντέρνας Αρχιτεκτονικής (CIAM) στην Αθήνα, μαζί με μεγάλα ονόματα του καλλιτεχνικού χώρου. Μετά την επιστροφή του στην Ελλάδα (1934) ασχολήθηκε με την έκδοση του σημαντικότατου περιοδικού Το 3ο Μάτι 1935-1937), συμβάλλοντας αποφασιστικά στην εξοικείωση του ελληνικού κοινού με τη μοντέρνα τέχνη.
Το 1941 εκλέχτηκε καθηγητής στην Αρχιτεκτονική Σχολή του ΕΜΠ, όπου δίδαξε έως το 1958.
Η τέχνη του και η όλη παρουσία του τον ανέδειξαν σε κορυφαίο εκπρόσωπο της εικαστικής γενιάς του ’30. Ήταν ένας από τους κυριότερους εισηγητές του κυβισμού, και γενικότερα του ευρωπαϊκού μοντερνισμού, στην ελληνική ζωγραφική. Ωστόσο το έργο του ακολουθεί μόνον εν μέρει τα κυβιστικά ή κονστρουκτιβιστικά πρότυπα, τα οποία συνδυάζει με τον χρωματικό πλούτο και τις παραδοσιακές ιδιαιτερότητες του ελληνικού χώρου, κυρίως του τοπίου της Ύδρας.
Επιδόθηκε επίσης στη χαρακτική, τη γλυπτική, την εικονογράφηση βιβλίων, σχεδίασε κοστούμια για θεατρικές παραστάσεις, δημοσίευσε μελέτες και εξέδοσε βιβλία για την τέχνη. Ήταν ιδρυτικό μέλος της ομάδας "Αρμός" και του ελληνικού τμήματος της AICA.
Το 1970 έλαβε το Αριστείο Καλών Τεχνών της Ακαδημίας Αθηνών, της οποίας έγινε τακτικό μέλος το 1973. Ήταν επίτιμος διδάκτορας της Αρχιτεκτονικής Σχολής του Αριστοτελείου Πανεπιστημίου Θεσσαλονίκης (1979) και της Φιλοσοφικής Σχολής του Πανεπιστημίου Αθηνών (1991), επίτιμο μέλος της βρετανικής Royal Academy of Arts και της Academia Tiberiana της Ρώμης, και είχε τιμηθεί με τον τίτλο του Officier des Arts et des Lettres από το γαλλικό κράτος.
Έκανε πάνω από 50 ατομικές εκθέσεις και συμμετείχε σε πολλές ομαδικές, στην Ελλάδα και στο εξωτερικό. Το 1950 εκπροσώπησε την Ελλάδα στη Μπιενάλε της Βενετίας. Το έργο του παρουσιάστηκε στις εξής αναδρομικές εκθέσεις: 1946: Βρετανικό Συμβούλιο, Αθήνα. 1968: Whitechapel, Λονδίνο. 1973: Εθνική Πινακοθήκη. 1984: αίθουσα Το Τρίτο Μάτι, Αθήνα. 1987: Μακεδονικό Κέντρο Σύγχρονης Τέχνης, Θεσσαλονίκη. 1988: Royal Academy of Arts, Λονδίνο και, μετά το θάνατό του (Αθήνα, 1994), το 2006 στο Μουσείο Μπενάκη και το 2011 στο Μουσείο Σύγχρονης Τέχνης της Άνδρου.
Το 1986 δώρισε 46 έργα του στην Εθνική Πινακοθήκη, ενώ το 1991 δώρισε στο Μουσείο Μπενάκη το τριόροφο σπίτι του στην Αθήνα, με τον οικιακό εξοπλισμό και το εργαστήριό του. Το κτήριο (Κριεζώτου 3) λειτουργεί ως Πινακοθήκη Νίκου Χατζηκυριάκου – Γκίκα, παράρτημα του Μουσείου Μπενάκη.
