Η Ελένη Βακαλό, το γένος Σταυρινού, γεννήθηκε το 1921 στην Κωνσταντινούπολη. Η οικογένειά της, με καταγωγή από τα Δωδεκάνησα, εγκαταστάθηκε στην Αθήνα το 1923. Σπούδασε Αρχαιολογία στο Πανεπιστήμιο Αθηνών (1940-1945) και, το 1948, πήγε στο Παρίσι και παρακολούθησε μεταπτυχιακά μαθήματα στη Σορβόννη με ειδίκευση στην Ιστορία της Τέχνης.
Η δραστηριότητά της εκτείνεται σε τρεις τομείς της πνευματικής ζωής: την ποίηση, την κριτική των εικαστικών τεχνών και την εκπαίδευση.
Δημοσίευσε τα πρώτα της ποιήματα το 1944, με προτροπή του Γκάτσου και του Ελύτη. Έκτοτε εκδόθηκαν 14 ποιητικές συλλογές της. Το 1991 τιμήθηκε με το Πρώτο Κρατικό Βραβείο Ποίησης.
Ως τεχνοκριτικός εργάστηκε κυρίως στην εφημερίδα Τα Νέα, (1952-1974, με διακοπή δύο χρόνων στην περίοδο της δικτατορίας) και στο περιοδικό Ζυγός, (1955-1967). Επιλεγμένα άρθρα της επαναδημοσιεύτηκαν το 1996 στη δίτομη έκδοση Κριτική Εικαστικών Τεχνών 1952-1974,, που τιμήθηκε με το Βραβείο Δοκιμίου της Ακαδημίας Αθηνών.
Το 1958, μαζί με το σύζυγό της Γιώργο Βακαλό, τον Παναγιώτη Τέτση και τον Φραντζή Φραντζισκάκη δημιούργησαν την πρώτη σχολή Εφαρμοσμένων Τεχνών στην Ελλάδα, την Σχολή Βακαλό. Εκεί δίδαξε Ιστορία της Τέχνης μέχρι το 1980 και Οπτική Αντίληψη έως το 1990, ενώ παράλληλα ήταν μέλος της διεύθυνσης της Σχολής, ως το τέλος της ζωής της.
Εκτός από τις πολυάριθμες δημοσιεύσεις της, κείμενα σε καταλόγους εκθέσεων, προλόγους και εισαγωγές σε λευκώματα ή εκδόσεις τέχνης, συνέγραψε τα εξής αυτοτελή βιβλία: Εισαγωγή σε Θέματα Ζωγραφικής, (1960), 12 Μαθήματα για την Σύγχρονη Τέχνη, (1970), Η έννοια των μορφών, (1975), Ρυθμοί και όροι της Ευρωπαϊκής Τέχνης, (1980), Η φυσιογνωμία της μεταπολεμικής τέχνης στην Ελλάδα, (4 τόμοι, 1981, 1982, 1983, 1984), Από την πλευρά του θεατή, (1989), Η απώλεια της μορφής μέσα στο χώρο, (1994) και τέλος, λίγο πριν από το θάνατό της, το Μοντέρνο – Μεταμοντέρνο, Συνδέσεις και Αποστάσεις, (2001).
Έδωσε πολλές διαλέξεις και δίδαξε ως επισκέπτρια-καθηγήτρια σε πνευματικά ιδρύματα και πανεπιστήμια, στην Ελλάδα και το εξωτερικό. Συνεργάστηκε με το Πανεπιστήμιο του Princeton στις Ηνωμένες Πολιτείες, στο οποίο δώρισε μεγάλο μέρος του αρχείου της και το οποίο έχει θεσπίσει ειδική υποτροφία για τη μελέτη του. Για τη συνεισφορά της στην εκπαίδευση και τη θεωρία της τέχνης τιμήθηκε με τον τίτλο του Επίτιμου Διδάκτορα από δύο Πανεπιστήμια, της Θεσσαλονίκης το 1998 και του Derby το 2000.
Από το 1994 μέχρι το τέλος της ζωής της υπήρξε μέλος του Διοικητικού Συμβουλίου της Εθνικής Πινακοθήκης. Υπήρξε επίσης μέλος της Εταιρείας Ελλήνων Λογοτεχνών και της Εταιρείας Ελλήνων Τεχνοκριτών (AICA Hellas). Έργα της έχουν μεταφραστεί στα γαλλικά, αγγλικά, γερμανικά, σερβοκροατικά και ρουμανικά.
Πέθανε στην Αθήνα τον Οκτώβριο του 2001.