Το ιστορικό του Μουσείου ξεκινάει το 1979, με την ίδρυση Σωματείου με την επωνυμία “Μακεδονικό Κέντρο Σύγχρονης Τέχνης”1, από πολίτες της Θεσσαλονίκης, αμέσως μετά τον καταστροφικό σεισμό του 1978. Καθοριστικής σημασίας υπήρξε η δωρεά 47 έργων τέχνης από τον Αλέξανδρο Ιόλα με τη μεσολάβηση της Μάρως Λάγια, διευθύντριας της αίθουσας τέχνης Ζήτα Μι. Αρχικά η δραστηριότητα του Σωματείου, με πρώτο πρόεδρο τον Πέτρο Καμάρα και κύριο χορηγό την εταιρία Ι. Μπουτάρης & Υιός ΑΕ, περιλάμβανε τη διοργάνωση σημαντικών εκθέσεων σε διάφορους χώρους της συμπρωτεύουσας και την αναζήτηση στέγης για τη συλλογή Ιόλα. Οι εκδηλώσεις του Κέντρου στεγάστηκαν καταρχάς και επί σειρά ετών σε χώρο του εργοστασίου της Φιλκεράμ Τζόνσον, προσφορά του βιομήχανου Γιώργου Φιλίππου. Εκεί, από το 1984, εκτέθηκε και η συλλογή Ιόλα, ώστε να υλοποιηθεί η δωρεά του συλλέκτη.
Το 1993 το Σωματείο προχώρησε στη σύσταση του Ιδρύματος (Ν.Π.Ι.Δ.) “Μακεδονικό Μουσείο Σύγχρονης Τέχνης” υπό την εποπτεία του Υπουργείου Πολιτισμού. Για τις ανάγκες του Μουσείου παραχωρήθηκε αρχικά από την ΔΕΘ-Helexpo το περίπτερο της ΔΕΗ, εντός του χώρου της ΔΕΘ. Αργότερα το Μουσείο απέκτησε τις δικές του εγκαταστάσεις, πάντα εντός του χώρου τις ΔΕΘ και, το 2002, με την περάτωση του κτιρίου του, το ΜΜΣΤ έγινε το πρώτο μουσείο σύγχρονης τέχνης στην Ελλάδα.
Τα επόμενα χρόνια, χάρη σε σημαντικές επιχορηγήσεις (Ευρωπαϊκή Τράπεζα Επενδύσεων, Υπουργεία Οικονομικών και Πολιτισμού, Ίδρυμα «Σταύρος Σ. Νιάρχος», κ.α.), οι εγκαταστάσεις του Μουσείου επεκτάθηκαν και το μέγεθός του ανήλθε βαθμιαία στα 4.450 τ.μ., με νέους εκθεσιακούς χώρους, βιβλιοθήκη, αμφιθέατρο πολλαπλών χρήσεων, εκπαιδευτικά εργαστήρια, χώρους διοίκησης, art shop, café, καθώς και αποθηκευτικούς χώρους. Παράλληλα οι συλλογές του πλουτίστηκαν με δωρεές από πολλούς καλλιτέχνες και συλλέκτες. Το Μουσείο στεγάζει σήμερα πάνω από 2000 έργα τέχνης Ελλήνων και ξένων καλλιτεχνών, που καλύπτουν όλους τους τομείς της σύγχρονης εικαστικής έκφρασης. Στα πλαίσια της λειτουργίας του πραγματοποιούνται εκθέσεις, ατομικές, αναδρομικές ή θεματικές μεγάλης κλίμακας, συχνά σε συνεργασία με άλλους ιδιωτικούς ή δημόσιους φορείς, με παράλληλες εκδηλώσεις και εκπαιδευτικά προγράμματα.
Πρόεδρος του ΔΣ του Ιδρύματος είναι ως σήμερα η Ξανθίππη Σκαρπιά-Χόιπελ και καλλιτεχνικός διευθυντής ο Ντένης Ζαχαρόπουλος.
Το 2013 ανακοινώθηκε η συγχώνευση του οργανισμού του ΜΜΣΤ με το Κρατικό Μουσείο Σύγχρονης Τέχνης σε ένα ενιαίο Νομικό Πρόσωπο Ιδιωτικού Δικαίου.
1 Η επωνυμία του αρχικού Σωματείου ΜΚΣΤ τροποποιήθηκε το 2005 σε “Μακεδονικό Κέντρο Σύγχρονης Τέχνης, Αρχιτεκτονικής και Βιομηχανικού Σχεδιασμού”.
